Антиконвульсанты третьего поколения

Ранее мы уже рассказывали о классических противоэпилептических препаратах (ПЭП) — — и фармакология не стоит на месте, новые антиконвульсанты разрабатываются и достаточно быстро появляются на рынке. Первый препарат из группы антиконвульсантов третьего поколения — лакосамид — был зарегистрирован десять лет назад, и на сегодняшний день имеется достаточно клинических исследований, чтобы судить об эффективности новых противоэпилептических препаратов. Попробуем разобраться, на чем основано их действие, чем они лучше (или хуже) предшественников и как их применяют уже сейчас.

Для начала вспомним, каким должен быть идеальный противоэпилептический препарат с учетом особенностей лечения этого заболевания, чтобы держать эти требования в голове, знакомясь с характеристиками новых препаратов:

Желательно, чтобы препарат был эффективен при разных типах припадков, потому что нередки случаи, когда они сочетаются в клинической картине одного пациента. Особенно интересует врачей возможность применить новые препараты в случаях, которые при нынешней терапии считаются рефрактерными. Известно также, что антиконвульсанты используются не только при эпилепсии, но также, например, в качестве нормотимиков или базисных средств для лечения хронической боли — эффективны ли в этом отношении препараты третьего поколения, также предстоит исследовать.

Желательно, чтобы препарат не требовал регулярного определения концентрации в сыворотке крови, то есть имел линейную фармакокинетику, и его содержание можно было определять расчетным способом.

Любые побочные эффекты, канцерогенное и тератогенное действие нежелательны, поскольку для стойкого эффекта препараты должны приниматься постоянно, в том числе и во время беременности. Терапия часто начинается с детства и вплоть до пожилого возраста, и суммарный вред от препарата не должен превышать пользу. В идеале препарат не должен сказываться на когнитивных функциях (памяти, внимании, скорости реакции), физической и психической активности пациента. Также необходимо помнить, что эпилепсия часто сопровождается психиатрическими расстройствами, и у таких пациентов гораздо выше суицидальный риск, а первые препараты, которые в большом количестве окажутся у них под рукой, именно антиконвульсанты. Поэтому, во-первых, нужно знать, как препараты влияют на эти симптомы при регулярном приеме, а во-вторых, должна быть хорошо изучена их токсикология, в частности, симптомы передозировки и методы борьбы с ней.

Препарат не должен взаимодействовать с другими лекарственными средствами, в том числе и не относящимися к группе антиконвульсантов. Особенно это касается новых препаратов, к которым часто прибегают, когда уже нет надежды избавиться от припадков на монотерапии. Кроме того, эпилепсия — частый спутник пороков развития, требующих лекарственной терапии, так же как и у пожилых с симптоматической эпилепсией наверняка будет много сопутствующих заболеваний. Даже если препараты не взаимодействуют непосредственно, этого может быть недостаточно, потому что многие противоэпилептические препараты влияют на ферментные системы печени — один из ключевых этапов в метаболизме лекарственных средств.

Удобные лекарственные формы, кратность применения — все должно способствовать приверженности пациента к лечению.

Попробуем представить классификацию новых противоэпилептических препаратов.

Во-первых, многие средства находятся в стадии разработки и не введены в клиническую практику.

1. В последнее время FDA одобрила использование для лечения эпилепсии следующих препаратов: бриварацетам, эсликарбазепин, клобазам, эзогабин, вигабатрин, перампанел, руфинамид, лакосамид; некоторые специалисты относят к этому ряду и зарегистрированный еще в 2000 году зонисамид. Кроме того, в апреле этого года для лечения двух тяжелых детских судорожных синдромов (Леннокса-Гасто и Драве) был одобрен каннабидиол. Эзогабин, хотя и был одобрен, с 2021 года больше не производится: и без того ограниченный в применении, препарат стал экономически невыгоден, когда пациенты стали отказываться от него из-за легких, но неприятных побочных эффектов.

2. (Пока) не одобрены FDA и остаются экспериментальными: валроцемид, караберсат, карисбамат, лозигамон, ремацемид, селетрацетам, соретолид, талампанел, флуорофелбамат, фосфенитоин, ганалоксон. Какие-то из этих препаратов все еще находятся на стадии клинических исследований, какие-то FDA отклонила и теперь они забыты, а некоторые несмотря на это производятся и применяются в других странах, кроме Америки (например, эффективный при синдроме Драве стирипентол американцам приходится заказывать в Европе). Антиконвульсантным эффектом обладает противопаркинсонический препарат сафинамид, но официально его применение в этих целях не одобрено.

Во-вторых, препараты отличаются по структуре.

Уже из названий видно, что некоторые препараты являются производными известных ранее: фосфенитоин метаболизируется в организме с образованием фенитоина, флуорофелбамат — производное фелбамата, бриварацетам и селетрацетам — химические аналоги левитерацетама, эсликарбазепин — производное карбамазепина. Сходной структурой обладают руфинамид и сафинамид, валроцемид и ремацемид.

Перампанел (и схожий с ним по строению талампанел) и эзогабин — вновь синтезированные вещества. Выделяется в ряду антиконвульсантов ганаксолон, метаболит стероидного гормона аллопрегненолона, предполагается, что он будет особенно эффективен при эпилепсии, связанной с менструальным циклом.

В-третьих, препараты различаются по механизму действия: для большинства антиконвульсантов третьего поколения он точно не известен и называют сразу несколько предполагаемых механизмов. Мишени, на которые направлено действие препаратов третьего поколения, могут быть и традиционными для антиконвульсантов (натриевые и кальциевые каналы, активность ГАМК), но к ним разработаны новые подходы: например, эсликарбазепин связывается преимущественно с пресинаптическими натриевыми каналами, а вигабатрин действует не на ГАМК-ионофорный комплекс, как давно известные бензодиазепины, а на ГАМК-трансаминазу.

Разберем по предложенной выше схеме те препараты, которые уже признаны врачебным сообществом и активно применяются, чтобы выяснить, в чем преимущества третьего поколения антиконвульсантов.

Большинство названных ограничений остались в силе для всех перечисленных препаратов:

— Хотя регулярные эпилептические приступы еще в меньшей степени позволяют вести полноценную жизнь, для таких пациентов все еще недоступны вождение автомобиля или выполнение ответственных работ, требующих хорошей координации движений и высокой концентрации, потому что у каждого препарата в побочных действиях значатся сонливость, головокружения, атаксия и заторможенность. Так же как и в случае с более ранними ПЭП, отмена препарата резко повышает риск развития судорог и эпилептического статуса;

— Также всех перечисленных препаратов, как и их предшественников, касается угроза повышения суицидального риска, что особо отмечено в инструкциях. В то же время, специфические антидоты ни для одного из них не разработаны, и рекомендации при отравлении ограничиваются обычными дезинтоксикационными мерами и симптоматической терапией. Большинство препаратов не связывается с белками плазмы в достаточной степени, чтобы диализ был эффективен;

— Ни один из препаратов нельзя с уверенностью рекомендовать беременным женщинам и кормящим матерям; все они в экспериментах на животных приводили к выкидышам, задержкам развития плода и впоследствии детеныша, аномалиям скелета и внутренних органов, отклонениям в поведении, связанным с влиянием препарата на развитие нервной ткани. По этой же причине многие препараты ограничены в применении у детей;

— Многие препараты: эсликарбазепин, руфинамид, перампанел, клобазам — снижают эффективность оральных контрацептивов и требуют применения альтернативных, негормональных методов предохранения;

— Лакосамид, перампанел, бриварацетам и клобазам, особенно при приеме в дозах, превышающих терапевтические, могут вызывать ощущение эйфории или, наоборот, успокоения, сравнимые с алпразоламом и кетамином, которые используют в качестве контроля. Отпуск этих препаратов нужно будет особо контролировать, поскольку возможны злоупотребления.

Есть и положительные особенности:

— Все препараты обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь, у многих есть формы для внутривенного введения (лакосамид, бриварацетам…). Практически у всех препаратов линейная фармакодинамика и длительный период полувыведения, что позволяет назначить препарат раз в день и не контролировать концентрацию в плазме;

— Единственное абсолютное противопоказание к применению большинства препаратов — гиперчувствительность к действующему веществу;

— Эсликарбазепин и бриварацетам превосходят по фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам своих предшественников, соответственно карбамазепин и левитерацетам: у бриварацетама большая афинность к белку-мишени, а при метаболизме эсликарбазепина не образуются токсичные продукты, из-за чего меньше выраженность побочных эффектов;

— У многих препаратов новые, ранее не применявшиеся механизмы действия, что позволяет планировать рациональные комбинации и действовать на разные звенья эпилептогенеза. К тому же, большинство препаратов не влияет на активность ферментов печени и не будет снижать концентрацию других ПЭП в плазме (хотя сами они все еще могут подвергаться такому влиянию при совместном применении с препаратами прошлых поколений).

Зонисамид по разным мнениям относят к третьему поколению препаратов или ко второму.

Механизмы действия: среди основных называют способность блокировать потенциал-зависимые Na каналы, кальциевые каналы T-типа. Также in vitro было показано, что зонисамид взаимодействует с ГАМК-бензодиазепиновым ионофорным комплексом, однако это не влияет на ток ионов хлора. Кроме того, он подавляет электрическую активность в ответ на синаптический сигнал, но при этом не задействует постсинаптические рецепторы ГАМК или глутамата и не влияет на обратный захват ГАМК нейронами или глией. Таким образом, нельзя утверждать, что препарат потенциирует эффекты ГАМК, хотя такая версия существует. In vivo обнаружилась способность зонисамида облегчать дофаминергическую и серотонинергическую передачу, а также небольшая активность в качестве ингибитора карбоангидразы.

Показания: на сегодняшний день доказана эффективность зонисамида в качестве монотерапии и дополнения к терапии парциальных припадков, в том числе и со вторичной генерализацией. Как монотерапию препарат применяют только у взрослых, в качестве дополнительной — также у подростков и детей после 6.

Противопоказания: гиперчувствительность к самому зонисамиду или препаратам группы сульфаниламидов (регистрировались серьезные осложнения: синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, апластическая анемия и агранулоцитоз). Не рекомендуется одновременное назначение с ингибиторами карбоангидразы (диакарб; из ПЭП — топирамат).

Побочные действия: регистрировалось появление сыпи, при этом назначение препарата рекомендуется прекратить. У детей возможно развитие гипертермии и олигогидроза. Также препарат влияет на функцию почек: возможно камнеобразование в мочевыводящих путях и повышение содержания мочевины и креатинина в крови.

Передозировка и отравление: есть данные по 3 пациентам, которые приняли большую дозу с целью суицида, все поступили в стационар с симптомами поражения ЦНС (кома, брадикардия и гипотензия, угнетение дыхания).

Лакосамид

Механизм действия: усиливает медленную инактивацию потенциал-зависимых натриевых каналов. Кроме того, он влияет на CRMP-2 (белок-медиатор ответа на коллапсин), который уже изучается в связи с болезнью Альцгеймера. Этот фосфопротеин, участвующий в нейрональной дифференцировке и контролирующий рост аксонов, может оказаться важным и в патогенезе эпилепсии: при подавлении CRMP-2 лакосамидом не происходит характерная для эпилептического процесса перестройка нейронных сетей.

Показания: парциальные судорожные припадки со вторичной генерализацией и без нее у пациентов старше 17 лет (из-за влияния на CRMP-2 лакосамид нарушает развитие нервной системы плода, вызывает отставание в развитии и поведенческие изменения у новорожденных особей и детенышей крыс, поэтому к применению у детей не рекомендован), в качестве дополнительной терапии или монотерапии.

Противопоказания: кроме нейронов, препарат влияет на проводящую систему сердца, а именно замедляет предсердно-желудочковую проводимость в атриовентрикулярном узле, что проявляется удлинением интервала PR, вследствие этого не рекомендован при атриовентрикулярных блокадах высоких степеней.

Побочные действия: у пациентов с диабетической нейропатией отмечались обмороки и пароксизмы фибрилляции предсердий на фоне приема препарата, также из-за влияния на проводимость.

Передозировка и отравление: на первый план выходят эффекты, связанные с действием на сердечнососудистую систему: отмечались гипотензия, удлинение интервала PR и комплекса QRS, блокада ножек пучка Гиса, АВ блокада и замещающий ритм из АВ соединения. Также были зарегистрированы случаи развития эпилептического статуса на фоне передозировки.

Эсликарбазепина ацетат

Механизм действия: инактивация вольтаж-зависимых натриевых каналов, расположенных пресинаптически. Недостатки карбамазепина, такие как образование токсичных эпоксидов в ходе метаболизма и индукция ферментов печени, в этом препарате устранены.

Показания: Доказана эффективность в качестве моно- и дополнительной терапии при парциальных припадках со вторичной генерализацией и без. Исследуется эффективность при биполярном аффективном расстройстве.

Побочные действия: возможно, особенно на фоне других способствующих этому других состояний и препаратов, развитие гипонатриемии, повышение уровня трансаминаз и изменение показателей функционирования щитовидной железы.

Взаимодействие с другими препаратами: повышает концентрацию в плазме фенитоина, снижает — топирамата. Может быть необходимо повышение дозы препаратов, которые метаболизируются CYP3A4, активность которого повышается под действием эсликарбазепина в эксперименте (например, статинов).

Передозировка и отравление: симптомы передозировки включают тошноту и рвоту, которые дополнительно усугубляют вызываемую препаратом гипонатриемию, головокружение и сонливость, либо, наоборот, эйфорию, неврологическую симптоматику, например, атаксию, диплопию, парестезии. Показана обычная дезинтоксикационная терапия, возможен гемодиализ.

Руфинамид

Механизм действия: пролонгирует инактивацию вольтаж-зависимых натриевых каналов.

Показания: в качестве дополнительной терапии при синдроме Леннокса-Гасто у взрослых и детей. Исследуется, но пока не доказана эффективность при парциальных судорогах, в том числе с последующей генерализацией, а также при суперрефрактерном эпилептическом статусе.

Противопоказания: препарат уменьшает продолжительность интервала QT, поэтому противопоказан пациентам с наследственным синдромом короткого QT из-за высокого риска желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти.

Побочные действия: на фоне терапии руфинамидом отмечались случаи лейкопении и эпилептического статуса. Укорочение интервала QT у пациентов без коморбидных нарушений проводимости не имело клинических последствий.

Взаимодействие с другими препаратами: повышает клиренс ламотриджина и карбамазепина, снижает — фенитоина и фенобарбитала.

Передозировка и отравление: известен единственный случай передозировки руфинамидом у взрослого пациента, который не сопровождался клиническими симптомами.

Перампанел

Механизм действия: неконкурентный антагонист постсинаптических ионотропных AMPA-рецепторов. Поскольку NMDA-рецепторы к глутамату были обнаружены первыми, им посвящается огромное количество исследований, но сейчас появляется мнение, что AMPA-рецепторы более распространены в нервной системе и в патогенезе эпилепсии также играют более значимую роль.

Фармакокинетика: в печени метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4, поэтому препараты, которые индуцируют его (карбамазепин, фенитоин), резко повышают клиренс перампанела (25 часов против обычных 105).

Показания: доказана эффективность при парциальных судорогах, а также в качестве дополнения к терапии при первично-генерализованных тонико-клонических припадках.

Побочные действия: один из главных недостатков препарата — серьезное влияние на психическое состояние: возможно агрессивное поведение и проявление жестокости. Значительно ухудшалось состояние пациентов с уже имевшимися психическими расстройствами. Психиатрические симптомы, такие как паранойяльные идеи, эйфория, ажитация, немотивированная злость, спутанность сознания и дезориентация, возникали при приеме препарата также и у здоровых волонтеров. На фоне приема препарата пациенты отмечали повышение массы тела.

Взаимодействие с другими препаратами: совместное применение со средствами, угнетающими ЦНС (бензодиазепинами, барбитуратами, антигистаминными с седативным действием, препаратами для наркоза), а также прием алкоголя повышают риск нежелательных эффектов со стороны психики: может снижаться уровень внимания, появляться спутанность сознания, изменяться настроение (приступы злобы, депрессия).

Передозировка и отравление: описаны 8 случаев передозировки, из них один случай приема дозы перампанела, во много раз превышающей макисмальную суточную, с суицидальной целью. Передозировка проявлялась тошнотой и рвотой, атаксией и дизартрией, а также, в самом тяжелом случае сомноленцией вплоть до ступора и дезориентацией.

Бриварацетам

Механизм действия: является аналогом левитерацетама, так же связывается с синаптическим везикулярным протеином SV2A, но обладает большей аффинностью.

Показания: одобрен для лечения парциальных припадков у пациентов старше 16, исследуется эффективность при эпилептическом статусе.

Побочные действия: у 13 % пациентов (по сравнению с 8 % среди принимавших плацебо) выявлялись психиатрические симптомы, непсихотические (изменения настроения, раздражительность и тревожность) и психотические (с характерными нарушениями восприятия, мышления и поведения). Зарегистрированы случаи бронхоспазма и ангионевротического отека на фоне приема препарата, он был немедленно отменен.

Взаимодействие с другими препаратами: рифампицин индуцирует активность CYP2C19, который участвует в метаболизме бриварацетама, поэтому при совместном назначении необходимо увеличивать дозу бриварацетама до двух раз. Также препарат увеличивает длительность циркуляции в крови метаболита карбамазепина, возможно, потребуется снижение дозы последнего при одновременном назначении. Кроме того, может потребоваться мониторинг концентрации фенитоина в крови, его содержание также повышается.

Передозировка и отравление: известен один случай передозировки, который сопровождался обычными симптомами отравления (тошнотой и рвотой), а также головокружением, сонливостью и нарушением координации, обычными для ПЭП). Специфического антидота нет, показана симптоматическая терапия.

Клобазам

Механизм действия: связывается с бензодиазепиновым сайтом ГАМК-А рецептора и потенциирует ГАМК-ергическую синаптическую передачу.

Фармакокинетика: у пациентов с низкой активностью цитохрома CYP2C19 длительно циркулируют в крови активные метаболиты клобазама, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы.

Показания: синдром Леннокса-Гасто у детей от 2 лет. Не доказана эффективность, но применяется off-label при генерализованных и парциальных судорогах.

Побочные действия: обычные для противоэпилептических препаратов.

Взаимодействие с другими препаратами: одновременный прием с опиоидами, бензодиазепинами, алкоголем может привести к глубокому угнетению сознания и дыхания, коме и летальному исходу. Такими же симптомами проявляется передозировка. Предстоит исследовать возможность применения флумазенила (антагониста бензодиазепинов) и физостигмина (холинергического препарата) при отравлении, однако у пациентов с эпилепсией возможно развитие синдрома отмены, проявляющегося судорогами.

Вигабатрин

Механизм действия: необратимый ингибитор ГАМК-трансаминазы; приводит к снижению утилизации и накоплению ГАМК.

Показания: рефрактерные сложные парциальные припадки у взрослых, в качестве дополнения к терапии; монотерапия инфантильных спазмов.

Побочные действия: применение препарата в настоящее время ограничено, поскольку с достаточно высокой частотой он снижает остроту зрения и вызывает билатеральное концентрическое сужение полей зрения, которое может прогрессировать и после отмены препарата; необходимо постоянное постоянное наблюдение у офтальмолога и контроль зрения. Также отмечались случаи развития на фоне приема вигабатрина клинически значимой анемии, полиневропатии, которая проявлялась парестезиями, исчезновением глубокой чувствительности и восходящим ослаблением рефлексов. Возможен набор веса и развитие отеков.

Особые категории пациентов: у нескольких детей с инфантильными спазмами на фоне терапии появлялись отклонения на МРТ: повышение Т2-взвешенного сигнала и симметричное ограничение диффузии в области таламуса, базальных ганглиев, мозжечка и ствола мозга. В дальнейшем после прекращения лечения и в некоторых случаях при продолжении эти изменения подвергались обратному развитию. Этот эффект, возможно, имеет ту же природу, что и гипомиелинизация с последующим развитием судорог у детенышей экспериментальных животных под действием вигабатрина. В целом применение препарата у детей считается не совсем безопасным; оно допустимо в случае комплексных парциальных судорог у детей, но требуется мониторинг МРТ.

Передозировка и отравление: проявлялись комой, потерей сознания, реже — гипотензией, брадикардией, гиповентиляцией, нарушениями поведения и настроения, психотическими симптомами.

Каннабидиол

Механизм действия: неизвестен. С каннабиноидными рецепторами вещество не взаимодействует, показано также, что эффект не связан с вольтаж-зависимыми натриевыми каналами. Обнаружены следующие свойства каннабидиола (возможно, некоторые из них и обеспечивают антиконвульсантное действие):

— Блокирует равновесный нуклеозидный транспортер, вследствие чего повышается активность А1 аденозиновых рецепторов; именно с этим эффектом связывают меньшую распространенность психотических симптомов среди потребителей препаратов каннабиса по сравнению с потребителями более чистого тетрагидроканнабинола;

— Блокирует орфанный рецептор GPR55, связанный с G-белком (распространен в мозге, особенно в мозжечке; предположительно участвует в канцерогенезе);

— Блокирует канал транзиторного рецепторного потенциала меластатинового типа TRPM8 (известный также как рецептор холода и ментола);

— Активирует серотониновые 5-HT1a рецепторы, а также α3 и α1 глициновые рецепторы (за счет последнего обладает антиспастическим эффектом, полезным, например, при рассеянном склерозе);

— Активирует каналы транзиторного рецепторного потенциала анкиринового типа TRPA1 (участвует в восприятии внешних раздражителей, таких как холод, боль, щекотка);

— Может как повышать, так и понижать внутриклеточный уровень кальция;

В более высоких концентрациях появляются и другие эффекты: — активация γ-рецептора активатора пролиферации пероксисом (PPARγ), — активирует каналы транзиторного рецепторного потенциала ванилоидного типа TRPV1 и TRPV2 (ответственны за болевые ощущение при высокой температуре), — подавляет обратный захват и деградацию анандамида (эндоканнабиноида).

Показания: на сегодняшний день рекомендован при синдроме Леннокса-Гасто и синдроме Драве у детей старше 2 лет, исследуется возможность применения при других фармакорезистентных эпилепсиях.

Побочные действия: в отличие от тетрагидроканнабинола, каннабидиол не является психоактивным веществом и не опасен в плане развития физической и психической зависимости. Вызывает повышение уровня трансаминаз, особенно при применении вместе с вальпроатом, однако состояние пациентов с циррозом печени не ухудшает. Дает обычные для противоэпилептических препаратов побочные эффекты вроде сонливости и головокружения.

Взаимодействие с другими препаратами: при совместном назначении с клобазамом повышается содержание в крови активных метаболитов каннабидиола и самого клобазама.

Источники:

Власов П. Н. Перспективы применения новых противоэпилептических препаратов //Эпилепсия и пароксизмальные состояния. – 2015. – Т. 7. – №. 4.

Власов П. Н., Наумова Г. И., Дрожжина Г. Р. Новые противоэпилептические препараты //Качественная клиническая практика. – 2008. – Т. 3. – С. 12-28.

Юдельсон Я.Б. Эпилептология для неврологов, 2003.

Devinsky O. et al. Cannabidiol: pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders //Epilepsia. – 2014. – Т. 55. – №. 6. – С. 791-802.

LaPenna P., Tormoehlen L. M. The pharmacology and toxicology of third-generation anticonvulsant drugs //Journal of Medical Toxicology. – 2021. – С. 1-14.

Łuszczki J. J. Third-generation antiepileptic drugs: mechanisms of action, pharmacokinetics and interactions //Pharmacological reports. – 2009. – Т. 61. – №. 2. – С. 197-216.

https://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approved-drugs/therapeutic-area/10/neurology

https://www.refinery29.com/cbd-epilepsy-drug-fda-approval

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210365lbl.pdf

https://www.epilepsysociety.org.uk/news/epilepsy-drug-trobalt-retigabine-to-be-discontinued-14-09-2016#.W0YcbfWYPAU

Современные принципы противоэпилептической терапии взрослых

Эпилепсия — это хроническое заболевание головного мозга, требующее многолетнего, а в 30% процентах случаях пожизненного приема противоэпилептических препаратов. Целью лечения эпилепсии является предотвращение развития приступов. Для этого применяют современные противоэпилептические препараты (ПЭП). При этом цель не может быть достигнута любой ценой. В настоящее время существует концепция, что лечение эпилепсии это больше чем просто контроль над приступами, хотя свобода от приступов очень важна. Таким образом, речь идет об изменении стратегии лечения: от количественной к качественной помощи больным эпилепсией. Проведение всесторонней реабилитации (медикаментозной и немедикаментозной) позволяет людям с эпилепсией вести полноценную, неограниченную, продуктивную жизнь при отсутствии приступов и побочных действий ПЭП.

Достижение полного прекращения эпилептических приступов у больных эпилепсией является не только клинически, но прогностически значимым. Полное отсутствие приступов у больного позволяет предотвратить различные медицинские и социальные последствия, такие как физические повреждения (травма и т.д.), психические нарушения (депрессия, тревога и т.д.), социальные последствия (отчуждение в обществе, дискриминация и др.), и в перспективе, при учете различных факторов после достижения медикаментозной ремиссии, добиться полного прекращения приема препаратов.

Современное назначение противоэпилептических препаратов основано на учете многих факторов, в первую очередь определении эпилептического синдрома, типа приступов, а также возраста, пола, сопутствующей патологии, социального статуса и «пожелания» самого больного. Для идентификации эпилептического синдрома, во время постановки диагноза, врачи должны основываться на ряде факторов: типе приступа, электроэнцефалограмме (ЭЭГ) (во время приступа и без него), этиологии, изменении на магнитно-резонансной томограмме (МРТ), ответе на лечение ПЭП, учитывать наследственность и анамнестические данные, историю настоящего заболевания.

В течение последних двух десятилетий основной стратегией лечения эпилепсии стало использование только одного ПЭП, т.е. монотерапия (Baulac M., 2003). Клинические данные показали, что монотерапия эпилепсии сопровождается лучшей переносимостью, меньшим числом нежелательных побочных явлений, более низкой токсичностью, а также меньшим риском тератогенности. Кроме того, монотерапия позволяет избежать использования сложных режимов дозирования, добиться более высокой комплайентности пациентов, а также снизить стоимость лечения, по сравнению с политерапией. Более того, в некоторых исследованиях было показано, что политерапия по сравнению с монотерапией не предоставляет никаких преимуществ в плане контроля над развитием эпилептических приступов и уменьшения числа побочных эффектов (Schmidt D., 1995, Baulac M., 2003, Kanner A., 2005). Одним из ранних примеров является исследование, проведенное в 1983 г. у пациентов специальных лечебных учреждений с интеллектуальными расстройствами, которых перевели с политерапии на режим монотерапии. Исследование показало, что эпилептические приступы не возникали у 78% пациентов, многие пациенты стали более внимательны (Bennett H., 1983).

Первичное назначение ПЭП больным эпилепсией в режиме монотерапии позволяет добиться медикаментозной ремиссии в 50% случаев. Включение альтернативной монотерапии, при неэффективности первичной, обеспечивает отсутствие приступов у 10% пациентов.

Использование монотерапии при эпилепсии обосновано: при первично диагностированном заболевании, при неэффективности проводимой политерапии, в ситуации до конца не использованных возможностей монотерапии и если при проведении политерапии эпилептические приступы отсутствуют.

Стартовое лечение эпилепсии всегда должно проводиться в форме монотерапии препаратами, зарегистрированными для использования в данном режиме. В России для лечения эпилепсии в режиме монотерапии зарегистрированы и могут быть использованы как «старые», так и «новые» противоэпилептические препараты. К «старым» зарегистрированным препаратам относят традиционно используемые — барбитураты, карбамазепины (Тегретол, Финлепсин), фенитоин, этосуксимид (Суксилеп), препараты вальпроевой кислоты и ее производных (Депакин, Конвулекс), к «новым» — ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), топирамат (Топамакс), окскарбазепин (Трилептал), леветирацетам (Кеппра). Для сравнения: в США одобренными для лечения эпилепсии противоэпилептическими препаратами Управлением по контролю за продуктами и препаратами (FDA) для начальной монотерапии большинства видов эпилептических приступов являются как препараты «старого» поколения (фенитоин, карбамазепин и вальпроат натрия), так и более новые препараты: топирамат и окскарбазепин. Ламотриджин одобрен для перехода к монотерапии. Также в рандомизированных исследованиях было показано использование ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) и леветирацетама (Кеппра) в качестве начальной терапии эпилепсии (Faught E., 2007).

Существуют данные о преимуществах новых ПЭП по сравнению с традиционными, что выражается в хорошей эффективности в сочетании с меньшей токсичностью, лучшей переносимостью и удобством применения, а также отсутствием необходимости проведения регулярного мониторинга концентрации препаратов в крови (Ochoa J. G., Riche W., 2002).

Проведенные различные исследования, основанные на доказательной медицине и базирующиеся на данных литературных обзоров, дают различные рекомендации о том, какие препараты должны назначаться пациентам в зависимости от формы эпилепсии (French J., 2004, NICE, 2006, Glauser T., 2006). Так, рекомендации Американской академии неврологии (ААН) и Американского общества эпилепсии (АОЭ) указывают на обоснованность использования как «старых», так и «новых» препаратов для монотерапии при впервые диагностированной эпилепсии. Главное, что выбор ПЭП должен зависеть от индивидуальных характеристик пациента. При эпилептических приступах, имеющих характер парциальных/смешанных судорог, из новых препаратов могут быть использованы: ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), топирамат (Топамакс), окскарбазепин (Трилептал), леветирацетам (Кеппра), при впервые диагностированных абсансных приступах может быть использован ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан).

Для лечения взрослых пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией ААН и АОЭ рекомендуют применение окскарбазепина (Трилептал) и топирамата (Топамакс) в качестве монотерапии и габапентина (Нейронтин), ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан), тиагабина, топирамата (Топамакс), окскарбазепина (Трилептала), леветирацетама (Кеппра) или зонисамида в качестве дополнительной терапии (French J., 2004). Топирамат (Топамакс) рекомендуется для лечения рефрактерных генерализованных тонико-клонических судорог у взрослых, а также, как и ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), для лечения приступов падения (дроп-атак) при синдроме Леннокса–Гасто (French J., 2004). В нашей стране такие препараты, как тиагабин, зонисамид, на сегодняшний день не зарегистрированы и официально применяться не могут, при этом зарегистрирован в качестве дополнительной терапии прегабалин (Лирика) у взрослых с парциальными приступами.

Рекомендации по применению новых ПЭП, опубликованные в Великобритании Национальным институтом (NICE), основаны на изучении результатов рандомизированных контролированных исследований (РКИ) и систематических обзоров, в которых новые ПЭП сравниваются между собой, с более «старыми» препаратами и с плацебо (NICE, 2006). В целом эти рекомендации более консервативны, чем рекомендации ААН. Рекомендации NICE указывают на обоснованность применения новых ПЭП в следующих случаях: использование более старого препарата не будет иметь преимуществ, применение более старого препарата противопоказано из-за возможных взаимодействий с другими агентами, имеется предшествовавший отрицательный опыт использования этих препаратов или указания на их плохую переносимость, лечение женщины детородного возраста (Beghi E., 2001, NICE, 2006).

Рекомендации Международной лиги борьбы с эпилепсией (ILAE) основываются на структурированном обзоре литературы, в котором качество доказательств клинического исследования использовалось для определения уровня рекомендаций. Эти рекомендации сконцентрированы на эффективности препаратов для лечения впервые выявленной или ранее не леченной эпилепсии (Glauser T., 2006). Для лечения взрослых пациентов с генерализованными тонико-клоническими судорогами ни один из ПЭП не характеризуется наивысшим уровнем доказательности, однако наиболее эффективными препаратами для проведения монотерапии в указанных ситуациях, согласно данным РКИ, являются карбамазепин (Тегретол, Финлепсин), ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), окскарбазепин (Трилептал), фенобарбитал, фенитоин, топирамат (Топамакс) и вальпроаты (Депакин, Конвулекс). Для лечения взрослых пациентов с впервые выявленными парциальными приступами считается установленным, что для начальной монотерапии эффективны карбамазепин (Тегретол, Финлепсин) и фенитоин, тогда как вальпроат считается вероятно эффективным, а габапентин (Нейронтин), ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), окскарбазепин (Трилептал), фенобарбитал, топирамат (Топамакс) представляются менее эффективными. Рекомендации по лечению пожилых пациентов с парциальными приступами включают карбамазепин, габапентин (Нейронтин) и ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан) — все эти препараты характеризуются наивысшим уровнем доказательности эффективности (Glauser T., 2006).

Во взрослой популяции существует две категории больных, требующих особого внимания: это пожилые пациенты и женщины.

Эпилепсия и единичные эпилептические приступы широко распространены у пациентов пожилого возраста. Причиной приступов являются заболевания головного мозга сосудистого или другого генеза, приводящего к появлению очаговой симптоматики. Частота возникновения эпилепсии после 60 лет, по данным исследования, составляет 25% от всех вновь выявляемых случаев заболевания в этой возрастной группе. С учетом наличия различной соматической и/или иной патологии монотерапия у пожилых пациентов является предпочтительной для лечения эпилепсии (Hauser W., 1992, Pohlmann-Eden B., 2005). Лечение пожилых пациентов с эпилепсией представляет собой отдельную задачу (Faught E., 1999). Повреждения, обусловленные судорогами, у этих пациентов могут быть более тяжелыми, а продолжительность постприступного состояния — большей. Несмотря на то, что влияние судорог на работоспособность у лиц пожилого возраста меньше, все же лишение работы вследствие приступов тяжело переносится данной категорией пациентов. Фармакокинетические характеристики противоэпилептических препаратов также претерпевают изменения у пожилых пациентов. Это касается связывания с белками, распределения препарата и его выведения, что может привести к уменьшению клиренса препарата, а также повышению чувствительности рецепторов, все это увеличивает риск дозозависимых побочных эффектов (Bourdet S., 2001). Возможно, самым важным является то, что пожилые пациенты принимают большое число лекарственных препаратов, что значительно увеличивает риск возникновения фармакокинетических и фармакодинамических лекарственных взаимодействий. Так, карбамазепин (Тегретол, Финлепсин), фенитоин, вальпроаты (Депакин, Конвулекс), барбитураты взаимодействуют с часто принимаемыми в пожилом возрасте препаратами — варфарином, дигоксином, нейролептикими, антацидами и антибиотиками, в меньшей степени взаимодействуют топирамат (Топамакс) и окскарбазепин (Трилептал), и практически не оказывают влияния ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан) и леветирацетам (Кеппра) (Pohlmann-Eden B., 2005).

Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с наименьшей возможной дозы препарата и увеличивать ее постепенно, при этом не имеет значения, какой препарат был выбран для проведения терапии (Pohlmann-Eden B., 2005). Для минимизирования рисков развития побочных и токсических действий препаратов рекомендуется начинать проведение терапии с половинной дозы, рекомендуемой для взрослых пациентов, увеличивать дозу до половины или двух третей от оптимальной дозы, а также замедлять время наращивания дозы препарата.

Важным является также не допустить ухудшения течения существующих проблем вследствие ограниченных возможностей выбора препаратов. Так, фенитоин не стоит назначать пациентам с нарушением координации, вальпроаты (Депакин, Конвулекс) могут усугубить течение эссенциального тремора, нарушение сердечной проводимости может возникнуть при применении карбамазепина (Тегретол, Финлепсин), седативные препараты не рекомендуется использовать у пациентов с сонливостью или деменцией (French J., 2004, Sheth R., 2004). Леветирацетам (Кеппра) при эффективности, отсутствии лекарственных взаимодействий и хорошей переносимости может вызывать поведенческие расстройства и сонливость. Ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан) — эффективен, с некоторым межлекарственным взаимодействием, может вызвать аллергические реакции и бессонницу. Окскарбазепин (Трилептал) — эффективен, характеризуется меньшим лекарственным взаимодействием, чем карбамазепин, может спровоцировать гипонатриемию и головокружение. Топирамат (Топамакс) — эффективен и хорошо переносится, особенно в низких дозах, может утяжелить когнитивные нарушения, снизить вес (Pohlmann-Eden B., 2005). У пожилых пациентов дополнительным фактором риска является возможность индукции печеночных ферментов, что, в свою очередь, увеличивает риск лекарственных взаимодействий.

Другой группой, требующей особого внимания, являются пациенты женского пола. Особенность и функционирование женской репродуктивной системы оказывают влияние на течение эпилепсии и применение противоэпилептических препаратов. В течение различных периодов жизни женщин с эпилепсией происходят различные гормональные, физиологические и другие изменения, которые требуют особого внимания к лечению заболевания у данного контингента больных, особенно в детородном возрасте (O’Brien M., 2005, Tettenborn B., 2006, Thomas S., 2006).

Эпилептические приступы, а также препараты, применяемые для их купирования, влияют на зачатие, а после зачатия на здоровье матери и плода, на состояние женщин с эпилепсией в постменопаузе. В связи с этим проблемы, связанные с терапией женщин, являются важными и актуальными. В первую очередь, это контрацепция, наступление беременности, применение ПЭП во время беременности, тератогенность и многие другие вопросы, которые в целом определяют понятие женской эпилепсии.

Противоэпилептические препараты, впрочем, как и непосредственно заболевание — эпилепсия, могут влиять на вероятность зачатия и возникновение беременности, увеличивать риск синдрома поликистоза яичников (СПКЯ) и нарушения фармакокинетики пероральных контрацептивов (ПК). К признакам и симптомам СПКЯ относятся увеличение или структурные аномалии яичников, олигоменорея, аменорея, бесплодие вследствие хронической ановуляции, повышенный уровень андрогенов в плазме крови и центральное ожирение. Более того, женщины с эпилепсией подвержены большему риску развития множественных кист яичников, чем женщины общей популяции. Несмотря на то, что сведения о взаимосвязи применения ПЭП и развития СПКЯ противоречивы, некоторые исследования указывают, что определенные ПЭП могут повышать риск развития этого заболевания. В основном внимание исследователей было сосредоточено на вальпроатах (Депакин, Конвулекс), хотя достоверной причинной связи с этим препаратом выявлено не было. Несмотря на это, некоторые исследователи предлагают контролировать продолжительность менструального периода и уровень андрогенов в плазме крови у женщин с эпилепсией при проведении лечения вальпроатами (Isojarvi J., 2005).

При применении ПЭП у женщин с эпилепсией, получающих пероральные контрацептивы, возможно возникновение нежелательной или незапланированной беременности. Относительный риск неудачи контрацепции у женщин, принимающих одновременно ПК и ПЭП, индуцирующие фермент CYP450, по некоторым оценкам, в 25 раз выше, чем у женщин без эпилепсии, которые принимают только ПК. Основной механизм неудачи контрацепции связывается с повышением активности печеночных ферментов (CYP450), что приводит к ускоренному метаболизму эстрогенов до неактивных веществ, что сопровождается снижением концентрации эстрогенов в плазме крови, возникновением овуляции и наступлением беременности. ПЭП, индуцирующие печеночные ферменты, могут также приводить к увеличению уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что будет сопровождаться снижением уровня свободных биологически активных прогестерона и эстрогена и наступлением незапланированной беременности (Crawford P., 2002, Zupanc M., 2006).

Как правило, большинство ПК не влияют на эффективность ПЭП. В то же время ПК, как известно, значимо снижают уровень ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) в плазме крови и повышают риск эпилептических приступов при лечении этим препаратом (Sabers A., 2001). Поэтому в случае приема ПК необходима коррекция дозы ламотриджина. Для подтверждения создания терапевтической концентрации этого препарата важным представляется проведение лекарственного мониторинга.

Период беременности является очень важным в жизни женщины, и поэтому минимизировать факторы, которые могут вызвать ее прерывание, достаточно сложная задача, требующая грамотного и всеобъемлющего подхода. На развитие эмбриона и плода могут повлиять как неконтролируемые эпилептические приступы, так и ПЭП (Tettenborn B., 2006). Следовательно, целью лечения эпилепсии во время беременности должно являться обеспечение эффективного контроля над развитием эпилептических приступов и минимализация нежелательных эффектов ПЭП, которые, как известно, являются тератогенами. Повторные эпилептические приступы во время беременности связаны с рисками как для матери, так и для плода, и часто могут быть связаны с ненадлежащим приемом ПЭП. Польза от надлежащей терапии ПЭП, как правило, превышает риск, связанный с проведением такой терапии, поскольку неадекватная терапия эпилепсии во время беременности сопровождается развитием повторных эпилептических приступов. Применение монотерапии ПЭП, в отличие от политерапии, связано с более низким риском тератогенности.

Влияние наступления беременности на развитие эпилептических приступов у различных пациенток различно, однако у довольно большой части женщин (от 17% до 37%) частота развития судорог повышается (Pennell P., 2003, Study Group, 2006). Причинами этого явления могут являться гормональные изменения, снижение плазменных концентраций ПЭП вследствие фармакокинетических изменений, связанных с наступлением беременности, а также низкая комплайентность терапии (Sabers A., 2001, Tettenborn B., 2006). У беременных женщин с увеличившейся частотой эпилептических приступов часто регистрируются субтерапевтические концентрации ПЭП в плазме. Кроме того, у некоторых пациенток с тошнотой или рвотой беременных может наблюдаться нарушение всасывания принимаемых ПЭП (Tettenborn B., 2006). Фармакокинетические изменения, вызванные беременностью, обусловлены возрастанием объема распределения, более высокой почечной элиминацией препарата, измененной активностью печеночных ферментов, а также уменьшенным уровнем белка в плазме крови (Pennell P., 2003, O’Brien M., 2005). В связи с этим необходимо регулярно мониторировать уровнь ПЭП в плазме крови на каждом триместре беременности и непосредственно после. Наибольшее внимание следует уделить пациенткам, принимающим ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), клиренс которого существенно увеличивается в течение беременности, что может привести к возрастанию частоты развития эпилептических приступов (Tran T., 2002, de Haan G.-J., 2004). Напротив, непосредственно после родов уровень ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) в плазме снова возрастает. Это указывает на то, что уровень ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) в плазме следует контролировать перед зачатием, во время беременности и после родов, при этом для предотвращения развития эпилептических приступов и токсичности препарата необходима коррекция режима дозирования. Эти положения применимы также и ко всем другим ПЭП.

Данные за то, что судороги во время беременности являются фактором тератогенности, противоречивы; в то же время сомнения насчет того, что ПЭП увеличивают риск тератогенности, незначительны (Perucca E., 2005). Это влияние ПЭП четко установлено для традиционных препаратов; для более современных препаратов риск тератогенности такой же или несколько ниже, хотя данные для этих новых препаратов ограничены и недостаточны для того, чтобы сделать определенное заключение.

Следует помнить, что врач, лечащий беременную с эпилепсией, должен взвешивать пользу от применения ПЭП с риском для здоровья плода.

Независимо от возраста и пола у всех пациентов могут возникать побочные эффекты от принимаемых препаратов.

Все применяемые ПЭП могут приводить к нарушению функции ЦНС, в том числе к нарушению когнитивной способности (A., 2003). По данным различных авторов, более 60% пациентов указывают на наличие субъективных жалоб на побочные эффекты лекарственных препаратов. Чаще всего указываются расстройства со стороны ЦНС (усталость, головокружение) и когнитивные расстройства (например, проблемы с памятью, трудности в концентрации внимания) (Carpay J., 2005).

Эти побочные эффекты могут оставаться незаметными для врача, при этом пациенты, получающие ПЭП, обеспокоены их наличием, несмотря на полный контроль над эпилептическими приступами.

Кроме обычных дозозависимых побочных эффектов в отношении ЦНС, ПЭП могут иметь имеющие клиническое значение метаболические эффекты. Длительное использование ПЭП может привести к изменению метаболизма костной ткани, что приводит к уменьшению плотности кости и увеличению риска переломов. Прием вальпроатов (Депакин, Конвулекс), карбамазепинов (Тегретол, Финлепсин), габапентина (Нейронтин) и прегабалина (Лирика) может быть связан с увеличением массы тела, достаточным для увеличения долговременного риска для здоровья (Sheth R., 2004). Прием карбамазепинов (Тегретол, Финлепсин), фенобарбитала и фенитоина связан с повышением общего холестерина в сыворотке, а также уровня триглицеридов, липопротеинов высокой плотности и липопротеинов низкой плотности, хотя клиническая значимость этого явления пока неизвестна (Nikolaos T., 2004).

Побочные эффекты ПЭП возрастают при использовании политерапии. Монотерапия приводит к развитию контроля над эпилептическими приступами у большинства пациентов, но иногда оказывается неудачной вследствие недостаточной эффективности, наличия дозозависимых побочных эффектов или идиосинкразических побочных эффектов. У пациентов, при лечении которых монотерапия двумя или тремя различными препаратами была неэффективной, может быть необходим политерапевтический режим терапии (Deckers C., 2002). Для пациентов, у которых не удается достичь контроля над развитием эпилептических приступов с помощью политерапии, более эффективный контроль может быть достигнут путем увеличения дозы одного из препаратов, наиболее эффективного режима терапии с постепенной отменой других препаратов. Зачастую адекватная доза одного препарата более эффективна и лучше переносима, чем неадекватные дозы двух или трех препаратов.

Пациенты, у которых удается достичь контроля над развитием приступов с помощью комбинированной терапии, также являются кандидатами для перехода к монотерапии. Однако в этом случае необходим индивидуальный подход. Последний препарат, включенный в схему терапии (его назначение по времени было связано с установлением полного контроля), может являться препаратом выбора для проведения монотерапии. Это особенно актуально, если предшествовавшие препараты или настоящая комбинация препаратов сопровождались побочными эффектами. С другой стороны, если у пациента достигнута медикаментозная ремиссия и он хорошо переносит политерапевтический режим, то продолжение этого режима также является оправданным выбором лечения. Несмотря на то, что переход от политерапии к монотерапии является обычной клинической практикой, пациенты могут совершать такой переход с некоторым нежеланием из-за боязни возобновления приступов. Выбор терапии всегда должен совершаться с согласия пациента (Faught E., 2007).

При проведении лечения эпилепсии в режиме политерапии время от времени следует повторно оценивать возможность перехода к монотерапии. Как бы то ни было, вполне возможно, что единственная причина проводить именно монотерапию — отсутствие фармакокинетических и фармакодинамических лекарственных взаимодействий (Baulac M., 2003).

Современное лечение эпилепсии является сложной задачей, требующей от врача многих знаний и умений, чтобы подобрать терапию, соответствующую и максимально подходящую каждому конкретному пациенту, с более низкой стоимостью, более простыми режимами дозирования, менее токсичных и развитых лекарственных взаимодействий. Для большинства пациентов переносимость и максимальный контроль над приступами являются наилучшими критериями оценки препаратов.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

С. Г. Бурд, доктор медицинских наук, доцент, О. Л. Бадалян, доктор медицинских наук, доцент А. С. Чуканова, Г. Г. Авакян

Е. В. Крикова, РГМУ, Москва